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免疫联合方案新组合到来，引领中国SCLC步入长生存时代！
2021年9月4日，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（商品名：英飞凡）一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）适应症上市会在上海隆重召开，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、浙江省肿瘤医院范云教授担任本次会议主席，支付宝银行卡怎样解除，与众多肺癌领域知名专家学者齐聚会议现场和线上，共同回顾了SCLC治疗既往的艰难探索、度伐利尤单抗关键临床研究CASPIAN试验的成功，以及SCLC免疫治疗实践中的热点问题和未来发展方向，会议现场精彩纷呈。
陆舜教授致辞
范云教授指出，在本次大会，各位专家可以一同见证度伐利尤单抗在SCLC的数据，加深对度伐利尤单抗的认识，一起探讨免疫治疗的热点和未来。
上市仪式
百年沉浮：小细胞肺癌治疗求索之路
在同济大学附属上海市肺科医院副院长陈昶教授主持下，上海交通大学附属胸科医院储天晴教授全方位回顾了SCLC治疗的探索之路。
陈昶教授主持
储天晴教授发言
SCLC是一种侵袭性高、低分化、高度恶性的神经内分泌肿瘤，属肺癌中预后最差的类型。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）确诊的患者5年生存率不足2%。接受一线化疗的ES-SCLC患者，整体中位无进展生存期（PFS）不足6个月，中位总生存期（OS）不足10个月。虽然预防性脑照射（PCI）、胸部放疗对ES-SCLC有一定治疗价值，但在整个放化疗时代，SCLC患者的长期生存率仍未有提高。
由于肿瘤遗传变异复杂、单靶点抑制作用有限等原因，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仅用于后线治疗，而研究显示SCLC患者的免疫反应可能与长期生存有关，因此以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗被寄予厚望。
ES-SCLC治疗效果长期得不到改善
从作用机制上看，度伐利尤单抗等PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂有所不同，PD-L1抑制剂能够直接作用于肿瘤细胞，且其能够阻断PD-L1与T细胞表面B7-1的结合，长久维持T细胞活性，还能解除树突状细胞的自我抑制，强化抗肿瘤免疫应答；同时PD-L1抑制剂还不会阻断PD-L2通路，能够维持机体免疫自稳，减少免疫相关性肺炎的发生。
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度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC的CASPIAN研究中，度伐利尤单抗联合化疗首次同时改善了中位OS和客观缓解率（ORR）两项重要疗效指标，患者一年PFS率较标准化疗提升3倍，近1/4的患者生存时间可超过2年。
CASPIAN研究核心信息
成功破解ES-SCLC患者长生存困局，CASPIAN研究意义非凡
第二篇章由浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授对CASPIAN研究的各方面数据和临床意义进行了深度解读。
周建娅教授发言
CASPIAN研究与IMpower133等同类研究类似，也是一项全球性、多中心、随机对照临床III期研究，但是在研究设计上，CASPIAN研究不仅允许化疗方案中选用顺铂/卡铂两种铂类药物，对照化疗组还允许患者最多接受6周期化疗，并可根据研究者决定，选择性让患者进行PCI治疗，这些设计的细节更符合临床实际。
CASPIAN研究整体设计及部分关键点
2019年世界肺癌大会（WCLC）公布的初步疗效数据显示，度伐利尤单抗+EP方案化疗组（D+EP组）患者的中位OS为13.0个月，显著优于单纯EP方案化疗组患者的10.3个月，度伐利尤单抗初战告捷；2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的研究更新数据中，D+EP组中位OS更新为12.9个月，较化疗组的10.5个月仍有显著生存优势，且D+EP组2年生存率为22.2%，意味着近1/4的患者能够实现2年以上的较长生存。
度伐利尤单抗+化疗体现显著生存获益
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CASPIAN研究的相关分析显示，D+EP组的12个月PFS率为17.9%，是EP组的3倍以上（5.3%），18个月（13.9%/3.4%）、24个月（11.0%/2.9%）时仍维持类似的趋势，且12个月时D+EP组仍无病情进展的患者，2年生存率高达77%。
CASPIAN研究的PFS数据
而在另外的次要疗效终点，即ORR、缓解持续时间（DoR）等方面，CASPIAN研究中D+EP组ORR为67.9%，较EP方案化疗组提高近10%（58.0%），这使度伐利尤单抗成为目前唯一同时改善OS、ORR的免疫治疗药物且D+EP组12个月DoR率为23.2%，EP组仅为7.3%。
CASPIAN研究ORR、DoR数据
而在亚组分析方面，度伐利尤单抗联合EP化疗，在各亚组中基本均体现与意向治疗（ITT）人群相似的OS获益趋势，不受到脑转移、PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB）状态的影响。
度伐利尤单抗联合化疗的总体安全性和耐受性良好，与EP组的3-4级不良事件（AEs）、AE导致停药、AE致死事件的发生率相似，其中D+EP组免疫相关性肺炎整体发生率仅为3%，其它免疫相关不良事件（irAEs）也整体可控。D+EP组患者报告的治疗结局（PROs）信息，也体现D+EP方案开始治疗后，有延缓健康情况/生活质量恶化的趋势。
CASPIAN研究安全性相关数据
综合以上疗效、安全性、患者报告结局等各方面的明确优势，度伐利尤单抗+EP方案化疗，目前已成为美国国家癌症综合网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等最新SCLC诊疗指南中推荐的一线治疗优选方案之一。
▌ 讨论环节
讨论的观点总结如下：
CASPIAN研究的对照组允许接受多达6周期的EP方案化疗，化疗方案可在顺铂和卡铂中自由选择，且允许序贯PCI，因此CASPIAN研究的方案设计更接近临床实际情况。
PFS及OS都是晚期肿瘤临床研究中非常重要的研究终点，对于SCLC，OS是更重要的研究终点。
免疫治疗常常存在生存曲线分离晚、长拖尾的特点，应更看重长生存，包括2年PFS率和2年OS率。
期待后续ESMO大会公布CASPIAN研究36个月的随访结果，这些长期生存数据将不断巩固度伐利尤单抗联合化疗作为ES-SCLC一线优选治疗方案的地位。
未来ES-SCLC的治疗方案在CASPIAN的基础上，可能还可以与CTLA-4单抗tremelimumab或抗血管生成药物联合应用。
与“I”同行，展望SCLC的免疫治疗热点与未来
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在浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈恩国教授主持下，上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授围绕“小细胞肺癌免疫治疗热点与未来”进行了专题报告。
陈恩国教授主持
艾星浩教授发言
例如PD-1抑制剂在一线治疗、维持治疗、后线治疗的多项关键临床研究均未达到阳性结果，而PD-L1抑制剂能否走出ES-SCLC，巩固预后相对较好的局限期SCLC（LS-SCLC）患者治疗获益，也非常值得进一步探索。
目前尚无较可靠的生物标志物（Biomarker）能够预测PD-1/L1抑制剂对SCLC患者的治疗获益。SCLC患者的PD-L1总体表达水平较低，且CASPIAN、IMpower133研究中均未提示预测价值；TMB水平的预测价值存在争议；DNA损伤应答（DDR）通路相关基因与TMB有高度相关性，但其预测价值有待进一步证实。
SCLC患者TMB水平与预后的关系存在争议
其他新型Biomarker还包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、在间质中表达的PD-L1、Treg细胞或髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）、循环肿瘤细胞数（CTC）、ctDNA、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）等，未来单一指标评价或许有所不足，可能应综合应用上述标志物，对患者预后进行全方位评估和预测。
删除就是解绑
而基于基因型表达，可将SCLC划分为四种分子亚型。现有数据显示，SCLC-I亚型患者的免疫浸润状况好，免疫相关基因高表达，可能是对PD-1/L1抑制剂治疗更敏感、获益更显著的人群。
SCLC的新型分子亚型分类
PD-L1抑制剂联合治疗研究大获成功只是SCLC免疫治疗时代的开始，未来还可以有更多更广泛的探索，如放疗、PARP抑制剂、抗血管生成药物等现有治疗手段，已经在临床前研究中体现协同增效性，都有望成为PD-L1抑制剂的搭档。
讨论现场
▌ 讨论环节
讨论的观点总结如下：
PD-L1抑制剂联合化疗的作用机制，既往认为是由于化疗对SCLC细胞产生了明显的杀伤作用，肿瘤分解后释放更多的抗原，同时造成抗原递呈细胞增加，PD-L1抑制剂通过对肿瘤细胞上PD-L1表达的抑制，激活T细胞，重启免疫作用，从而杀伤SCLC细胞。
在PD-1抑制剂逐个获得阴性结果从而退出SCLC领域后，PD-L1抑制剂在SCLC中大放异彩，这可能得益于两药的作用机制不同。
现有的循证医学的证据似乎提示PD-L1单抗比PD-1单抗在SCLC疗效更为确切。
SCLC特殊人群（脑转移或肝转移）可以从免疫联合治疗中获益，放疗同步免疫治疗是否可以进一步提高疗效，也是值得探索的方向。
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大会进入尾声，大会主席陆舜教授和范云教授进行总结陈词，范云教授表示，本次大会内容充实，让各位专家获益匪浅，度伐利尤单抗新适应症的上市让SCLC患者迎来新的曙光，SCLC免疫治疗还有很多问题亟待解决，例如如何找到更好的免疫联合方案，哪些人群适合联合方案等等问题，期待新的时代会有更多的发现和收获。陆舜教授认为，40年来SCLC研究停滞不前，如今免疫检查点抑制剂获得了胜利，改变了治疗僵局，基于免疫治疗生存曲线分离晚、长拖尾的特点，更应关注患者的2年OS率，CASPIAN研究证实了度伐利尤单抗联合化疗的2年OS率达22%，期待CASPIAN研究36个月的随访结果。
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